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类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种全身自身免疫性疾病,主要累及关节滑膜、浆膜、心、肺,血管及神经等结缔组织。急性期炎症主要表现为滑膜血管水肿、滑膜炎。若未及时诊断和治疗,急性炎症反应消退后,渗出液逐渐被吸收,滑膜中由新生微血管增生的肥大滑膜细胞、炎症细胞及肌化的纤维素构成血管翳的形成及兼具类肿瘤组织的特性,是RA病变过程中一种特征性的病理产物。滑膜细胞显著增生,引起关节软骨破坏,骨组织炎症、坏死和纤维结缔组织增生,而后发生钙化,出现纤维性和骨性关节硬化,关节腔显著狭窄或完全消失。Baricitinib暂译名巴瑞替尼,或译为巴瑞克替尼、巴西替尼、巴里西替尼、巴瑞沙替尼等。代号为INCB028050和LY-3009104。英文化学名为{1-(ethylsulfonyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl}acetonitrile,中文化学名为{1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈。巴瑞替尼由美国Incyte制药公司研制,是口服给药小分子Janus相关激酶(janus-associated kinase,JAK)抑制药,用于治疗RA、特应性皮炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。JAKs是细胞内非受体酪氨酸激酶家族,包括JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。JAKs介导炎症性疾病几个重要信号通道的驱动,选择性抑制JAK1 和JAK2,在一定条件下具有治疗自身免疫性疾病的潜力。2009 年12月Incyte公司与礼来(Eli Lilly)制药公司签署一项全球独家授权的合作协议,由礼来制药公司负责全球开发与销售,Incyte公司只保留美国市场的共同销售权。礼来制药公司于2015年第四季度向欧盟、英国和日本递交新药上市申请,用于治疗中度至重度RA。2016年1月19日向美国食品药品监督管理局(FDA)提交同样申请。欧盟、英国和日本分别于2017年2月13日和2017年7月3日批准上市,商品名为Olumiant®。而美国FDA于2017年4月14日发给研发公司完全回复函,对巴瑞替尼的安全性存有疑虑,指出所附4批关键性试验出现心血管栓塞事件2例,其中1例脑卒中死亡,要求提供额外的临床数据,以确定巴瑞替尼最佳治疗剂量及明确安全性。礼来制药公司于2018年1月重新提交巴瑞替尼的新药申请,包括新的安全性和有效性数据,并将剂量确定为2 mg。美国FDA于2018年5月31日批准上市,商品名为Olumiant® [1,2,3]。 1 非临床药理毒理学 1.1 致畸、致突变 在SD大鼠和Tg.rasH2转基因小鼠评价巴瑞替尼潜在的致癌性,分别给雄、雌大鼠喂饲巴瑞替尼8或25 mg·kg-1·d-1,为期91~94周,按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算,相当于人用最大推荐剂量(maximum recommended human dose,MRHD)的12和55倍,未观察到出现肿瘤。分别给雄、雌Tg.rasH2转基因小鼠喂饲巴瑞替尼的剂量至300和150 mg·kg-1·d-1,历时26周,也无肿瘤生成。巴瑞替尼无基因毒性,体外细菌突变Ames试验,人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验均为阴性。孕大鼠在胚胎器官形成期,从妊娠第6~17天,给予巴瑞替尼10 mg·kg-1·d-1,按AUC估算,约为20倍MRHD,巴瑞替尼有致畸作用,出现肢骨弯曲和肋骨异常的骨骼畸形;若剂量为2 mg·kg-1·d-1,接触量约为5倍MRHD,无毒性反应[3]。 1.2 对生殖能力的影响 给雄、雌大鼠分别喂饲巴瑞替尼50或100 mg·kg-1·d-1,按AUC估算,约为113和169倍MRHD,雌大鼠服药组36.8%(7/19)交配后不能妊娠,对照组为5.3% (1/19),此项研究尚无法确定是单一性别动物或两者都有的毒性反应。给雄、雌大鼠分别喂饲巴瑞替尼15和25 mg·kg-1,按AUC估算,约为25和48倍的MRHD,不影响大鼠的生育能力。但对雌鼠妊娠后有不良影响,早期植入后丢失率增加,每窝存活胚胎数减少。若雌鼠喂饲5 mg·kg-1·d-1,与其交配的雄鼠喂饲同等剂量,按AUC估算,约为8倍MRHD,胚胎存活数不受影响。雄、雌大鼠分别喂饲巴瑞替尼50和100 mg·kg-1·d-1,按AUC估算,约为113和169倍MRHD,其生殖能力不受影响。在动物胚胎-胎仔发育期,分别给孕大鼠和孕兔喂饲的剂量为≥20倍和≥84倍的MRHD,胎仔体质量降低,孕兔胚胎的死亡率增加,且与剂量呈正相关;大鼠和兔的子代骨骼畸形率相应增加。在器官形成期,分别给孕大鼠和孕兔喂饲约5倍和13倍MRHD,无胚胎发育毒性。孕兔从妊娠第7~20天,喂饲巴瑞替尼30 mg·kg-1·d-1,约84倍MRHD,出现胚胎死亡,胎仔体质量降低,胚胎早、晚期再吸收率升高,使植入后丢失率增加。给孕兔喂饲10 mg·kg-1·d-1,约12倍MRHD,无胚胎毒性。产前与产后的研究,孕大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天,喂饲巴瑞替尼25 mg·kg-1·d-1,约为43倍MRHD,观察到幼崽毒性反应,出生后第1~4天,出现死产及早期幼崽死亡,使生存率下降,幼崽体质量降低,断奶前期减缓体质量增重,前肢畸形发病率增加,出生后第35天,T细胞毒性减少,至第65天恢复正常。发育迟缓是减缓体质量增加的结果。喂饲5 mg·kg-1·d-1,约为9倍MRHD,无毒性反应[3]。 2 临床药理毒理学 2.1 作用机制 巴瑞替尼是JAK抑制药。JAKs在细胞膜上从细胞因子或生长因子-受体相互作用时,传输信号,诱导细胞因子或生长因子-受体在细胞膜上的传输信号,影响细胞的造血过程和免疫细胞功能。在信号通路内,JAKs的磷酸化和活化信号传感器及转录激活子(activator of tran-scriptions,STAT)调节细胞内的活性,包括基因表达。巴瑞替尼在JAK位点调节信号通路,防止转录激活子(STATs)的磷酸化和活化。JAK通过配对,如AK1/JAK2,JAK1/JAK3,JAK1/TYK2,JAK2/JAK2和JAK2/TYK2输送细胞因子信号传导。在无细胞分离酶试验中,巴瑞替尼抑制JAK1和JAK2比JAK3有更强的作用,在人白细胞中,通过有潜在的可比活性的JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2或JAK2/TYK2介导,抑制细胞因子诱导STAT的磷酸化。JAK族在RA发病机制作用已获得确定,通过细胞内信号转导给各种细胞因子和炎症、造血功能和免疫功能的生长因子[1,2,3]。 2.2 药效学[1,2,3] 2.2.1 抑制JAK的活性 巴瑞替尼是三磷腺苷(ATP)竞争性激酶抑制药,对JAK1和JAK2抑制作用有选择性、有效性和可逆性,半数抑制浓度(IC50)分别为5.9和5.7 nmol·L-1,对JAK3、TyK2、c-MET和Chk2,IC50分别为560,53,10 000和1000 nmol·L-1。巴瑞替尼通过部分抑制JAK1和JAK2活性,调节细胞内信号通道,降低转录激活子(STAT)磷酸化和活化。对患有中度和严重RA患者,直至24周,巴瑞替尼的疗效与剂量呈正相关[1,2,3]。 2.2.2 抑制白细胞介素-6(IL-6)诱导转录激活因子3(STAT3)磷酸化 巴瑞替尼对全血IL-6诱导STAT3磷酸化有最大的抑制作用,并与剂量呈正相关。健康受试者单次服巴瑞替尼,约1 h后起效,直至24 h后恢到接近基线水平。用血小板生成素(thrombopoietin,TPO)作刺激药也有同样效果[1,2,3]。 2.2.3 对免疫球蛋白的影响 服巴瑞替尼后12周,血清IgG、IgM和IgA均值开始下降,持续52周,多数患者免疫球蛋白的变化均在正常范围内[1,2,3]。 2.2.4 对C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)的影响 RA患者服巴瑞替尼治疗1周后,血清CRP开始下降,并持续整个治疗期间[1,2,3]。 2.2.5 心脏电生理学 健康受试者服10倍MRHD的巴瑞替尼,QT间期的延长无临床意义[1,2,3]。 2.3 药动学 口服巴瑞替尼,血浆浓度达到峰值(Cmax)的时间(tmax)约为1.0 h。在治疗剂量范围内,剂量增加与全身药物接触量呈非正相关。每天服药一次,血浆药物浓度达到稳态的时间为2~3 d,蓄积量极少[1,2,3]。 2.3.1 吸收 巴瑞替尼口服绝对生物利用度约为80%,健康受试者进食高脂餐时服药,AUC和 Cmax均值分别降低约11%和18%,tmax延迟0.5 h。是否进餐时服药均不影响全身药物接触量。 2.3.2 分布 巴瑞替尼静脉注射给药,分布容积为76 L,提示巴瑞替尼分布至全身组织中,约50%与血浆蛋白结合,45%与血清蛋白结合。巴瑞替尼是Pgp、BCRP、有机阴离子强转运蛋白3 (OAT3)和MATE2-K转运蛋白的底物,这些蛋白对药物分布发挥作用。 2.3.3 消除 RA患者巴瑞替尼全身清除率8.9 L·h-1,消除半衰期(t1/2)约为12 h。 2.3.4 代谢 巴瑞替尼口服剂量约6%为代谢物,其中3个从尿中鉴定,1个从粪鉴定。CYP3A4是主要代谢酶,血浆中无可量化的代谢物。 2.3.5 排泄 体外研究已确定巴瑞替尼是OAT3、Pgp、BCRP和MATE2-K的底物,通过肾滤过和主动分泌的肾消除是巴瑞替尼主要排泄机制。巴瑞替尼服药剂量约75%从尿排泄,约20%从粪便排泄,原形药在尿和粪中分别占69%和15%。 2.3.6 群体药动学 体质量、性别和年龄对巴瑞替尼的AUC和Cmax药动学参数无临床相关影响。受试者之间内在因素对巴瑞替尼的AUC和Cmax药动学参数与变异系数影响均值分别为41%和 22%。对于有轻度、中度、重度肾损伤和晚期肾病(ESRD)患者正在进行透析者与正常肾功能受试者比较,巴瑞替尼的AUC分别增加1.41,2.22,4.05和2.41倍。中度肝损伤患者与肝功能正常者比较巴瑞替尼的AUC和Cmax分别增加1.19倍和1.08倍。 3 临床试验概况 研发公司计划开展巴瑞替尼临床试验40项,纳入患者14 205例。其中,Ⅰ期临床试验17项467例;Ⅰ/Ⅱ期临床试验1项31例;Ⅱ期临床试验7项1112例;Ⅱ/Ⅲ期临床试验1项725例;Ⅲ期临床试验16项11 870例。用于治疗RA 24项,纳入7303例,其中,1期药动学试验15项393例,Ⅱ期临床试验3项572例,Ⅲ期临床试验6项6338例,在美国FDA批准上市之际,已完成全部临床试验。为扩展巴瑞替尼的适应证,开展治疗特应性皮炎临床试验7项,纳入3744 例。用于治疗复发性巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮、斑秃、皮肤银屑病和糖尿病肾病等临床试验正在进行中。 3.1 FDA认可的临床试验研究 巴瑞替尼在欧盟、英国和日本获准上市的推荐剂量为2 mg和4 mg,qd。美国只批准2 mg,qd。认为4 mg疗效更好,但风险性太高。临床研究包括两部分:剂量探索研究和疗效验证扩展临床试验研究,累计进行临床试验4项。 3.2 临床试验入选标准 ①≥18周岁男、女患者,按美国风湿病协会(ACR)或欧洲抗风湿联盟(EULAR)2010年RA分类标准,在筛查前≥6个月,不超过15年,诊断为成人活动期RA,其定义为至少有6/68个关节压痛点和至少6/66个关节肿胀。②进入研究前定期服用甲氨蝶呤(MTX)至少12周。③按ACR关节功能分级为Ⅰ,Ⅱ或Ⅲ级。④CRP检测值> 1.2倍正常上限(ULN) 或红细胞沉降率 (erythrocyte sedimentation rate,ESR) > ULN(28 mm·h-1)。⑤根据实验数据给患者服用研究药物不会构成不可接受的风险。⑥必须有足够的静脉通路,以便按照协议进行血液取样。⑦能阅读、理解并签署知情同意书。⑧男性患者在研究期间与有生育潜力的女性伴侣过性生活,必须同意使用两种有效的避孕方法;女性患者可能在研究期间怀孕,必须使用两种有效避孕方法,避免怀孕。⑨更年期后女性患者,年龄≥45岁,12个月前无月经;若年龄为40~45岁,孕检为阴性,仅在前12个月内无月经,必须进行血液检测。⑩患者曾接受皮质类固醇激素治疗,每日服泼尼松剂量≤10 mg(或等效剂量),随机试验前≥6周服用相同剂量。 3.3 临床试验排除标准 ①患有未受控制的严重心脑血管疾病,如心肌梗死、不稳定型心绞痛、不稳定动脉高血压、重度心力衰竭或脑血管意外;呼吸系统疾病,肝和肾脏疾病,胃肠道疾病,内分泌疾病,血液学疾病或神经精神疾病。②既往参与巴瑞替尼试验研究出现实验室检测异常,研究者认为继续用药将给患者带来不可接受的风险。③已知对巴瑞替尼及其任何组分过敏。④受试者患有任何会使其不能理解本研究性质、范围和可能后果或阻碍其遵循、完成研究方案的疾病。⑤育龄女患者及其男性伴侣或男性患者不愿在研究期间及末次剂量后至少28 d内,过性生活时采用2种高效节育法。⑥目前正在接受与MTX、硫酸羟氯喹和柳氮磺吡啶联合用药治疗或任何3种为改善病情的常规抗风湿药物治疗及任何抗风湿生化药物治疗。⑦进入研究前4周内接受干扰素治疗或在研究过程预期需要接受干扰素治疗。⑧进入试验2周内或开始随机试验6周内,已接受非甾体类抗炎药(NSAIDs)或不稳定的NSAIDs给药方案。⑨进入临床试验2周内或开始随机试验6周内,通过肌内注射或静脉注射肠外类固醇,或在治疗过程拟注射肠外类固醇。⑩进入临床试验2周内或开始随机试验6周内,在≥3个关节内注射类固醇或透明质酸。⑪患有纤维肌痛症,研究者的意见,难于恰当评估试验有关RA活动性的目的。⑫诊断出非RA的任何全身炎症;如青少年慢性关节炎、脊椎关节病、Crohn's氏病、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、活动性血管炎或痛风(不包括继发性干燥综合征)等,及不限于上述列举的病例。⑬诊断出Felty's综合征。⑭进入试验研究8周内和在研究期间进行重大外科手术,研究者认为可能给患者构成不可接受的风险。⑮患者在参与试验12周内发生心肌梗死、不稳定缺血性心脏病、脑卒中或纽约心脏病协会定义为Ⅳ期心力衰竭。⑯患者丧失行动能力,生活不能自理;如,卧床不起或被限制在轮椅上活动。⑰肾小球滤过率估算值<40 mL·min-1·(1.73 m2)-1,有慢性肝炎病史,近期天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT) >1.5倍ULN或总胆红素≥1.5倍ULN。⑱有淋巴组织增生病史或可能有淋巴组织增生病的迹象或症状,包括淋巴结肿大、脾肿大、原发性或复发性活动期恶性疾病,临床上恶性肿瘤已显著缓解<5年。⑲进入随机试验12周内拟注射活疫苗或在研究期间期望接种或要求接种活疫苗,带状疱疹预防疫苗除外。⑳目前或近期患有临床上严重的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染;研究期间全身感染单纯疱疹;进入试验前12周患有全身带状疱疹感染;弥散性或复杂性带状疱疹病史,如多发性皮肤疱疹,涉及眼带状疱疹,中枢神经系统带状疱疹后神经疼痛。㉑免疫功能低下,研究者认为在研究过程中,患者将出现难以接受的风险。㉒患者有活动性乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)或人获得性免疫缺陷病毒(HIV)感染病史。㉓实验室筛查促甲状腺激素(TSH)测定值在一般人群和受试者的范围之外,研究者认为若患者接受治疗将出现不能接受的风险。㉔筛查时心电图(ECG)异常,QT间期Fridericia's校正值,男性为>500 ms,女性为>520 ms。㉕患有活动性或潜伏性肺结核(TB)。 3.4 临床疗效主要观察指标 试验的第12周,按美国风湿病协会(ACR)标准参数达到20%改善(ACR20)的患者比例。时限为12周,ACR20的定义为根据临床观察、实验检测和RA的功能测定,关节的疼痛和肿胀有20%改善;在下列5项标准至少达到3项:医师对疾病活动全面评估,用视觉模拟量表对患者疾病活动的整体评估(VAS),健康评估问卷-功能障碍指数(HAQ-DI),关节炎疼痛与高敏C反应蛋白(hsCRP),无应答的患者和在分析时间点前已停止试验用药或服急救药均视为无效。 3.5 临床疗效次要观察指标 ①根据健康评估问卷残疾指数HAQ-DI评分量表、DAS28(包括28个关节疾病活动度评分)- hsCRP、简化疾病活动度指标(SDAI)评分和达到≤3.3的患者比例,在第12周与安慰药比较,基线值的变化,时限为第12周。②根据日记收集的数据,第12周前7 d内与安慰药比较,晨僵平均持续时间、严重性及“最严重疲劳数值评定量表(NRS)”均值和 “最严重疼痛NRS”均值,时限为第12周。③结构性关节损伤,用调整后的Sharp评分量表(mTSS; van der Heijde 2000),比较第16,24和52周与基线的变化值、变化值≤0的患者比例和关节间隙狭窄和骨侵蚀评分,时限为第52周。④第12,24和52周达到DAS28-hsCRP≤3.2、DAS28-hsCRP<2.6患者比例,HAQ-DI改善≥0.22、HAQ-DI改善≥0.3患者比例,DAS28-ESR <3.2和<2.6患者比例,时限为52周。⑤第24,52周达到美国ACR 20、ACR 50和ACR70标准的患者比例,时限为52周。⑥第12,24和52周,ACR核心指标各成分与基线比较的变化值,第52周DAS28-hsCRP、DAS28-ESR与基线比较的变化值,时限为第52周。⑦ HAQ-DI评分从基线至第24,52周的变化值,时限为第52周。⑧临床疾病活动度指标(CDAI)评分量表,在第12,24和52周的变化值、CDAI评分≤2.8患者的比例、SDAI评分≤3.3患者的比例和Boolean定义的ACR/EULAR缓解患者比例、DAS28达到中度及优良缓解的患者比例和合并ACR反应指标的评价,时限为52周。⑨第12,24和52周,慢性病治疗疲劳功能评估(FACIT-F)量表、欧洲生活质量-5维-5级量表(EQ-5D-5L)、工作生产力和活动损害问卷-RA(WPAI-RA)评分与基线比较的变化值,时限为第52周。⑩随访时采用电子版报告患者结果(ePRO)评价晨僵持续时间、最严重疲劳NRS和最严重疼痛NRS评分,从基线至第12,24和52周的变化值,时限为52周。 3.6 探索适用剂量的临床试验 3.6.1 试验一 临床编号NCT01185353为一项跨国多中心、随机、安慰药对照,比较巴瑞替尼4种剂量治疗对MTX治疗RA疗效不佳的Ⅱb期临床试验。招募454例患者,经筛查符合试验标准的301例,按2:1:1:1:1随机分为安慰药组(n=98)、巴瑞替尼1 mg剂量组(n=49)、2 mg剂量组(n=52)、4 mg剂量组(n=52)和8 mg剂量组(n=50),qd,治疗12周;2,4 和8 mg剂量组患者继续盲态治疗12周,原安慰药组和1 mg剂量组改为服2 mg,bid,或4 mg,qd,治疗12周[4]。 ①12周试验结果。按安慰药组,巴瑞替尼1,2,4 和8 mg剂量组顺序列举:68处关节压痛点改善率均值分别为31%,32%,41%,60%和59%;与各组基线比较,改善率变化均值为-7.6%,-8.4%,-11.3 %,-12.2%和-14.7%;66处关节肿胀改善率均值为40%,49%,51%,68%和 62%;与各组基线比较,改善率变化均值为-6.7%,-8.1%,-8.9 %,-9.6%和-10.4%;疼痛评分(0~100)为-8.8,-22.8,-14.2,-25.0和-25.3;患者对疾病活动的总体评估(PtGA)(0~100)为-10.3,-24.9,-16.2 -25.4和29.8;医生对疾病活动的总体评估(PhGA)(0~100)为-19.0,-23.9,-25.0,30.4和-33.5;HAQ-DI (0~3) 为-0.10,-0.35,-0.18、-0.33和 -0.39;HAQ-DI(0~3)评分为-0.10,-0.35,-0.18,-0.33和-0.39; 健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)评分量 (0~3)为-0.10,-0.35,-0.18,-0.33和-0.39;HAQ-DI最小临床差异(MCID)为38,51,50,61和66; hsCRP与基线比较为-0.4,-3.3,-0.8,-2.0和-3.0 mg·L-1; ESR为-5.5,-12.0,-8.5,-9.0和-13.5 mm·h-1;晨僵持续时间均值为45.0,30.0,30.0,10.0和15.0 min;与各组基线比较变化均值为-33.9,-49.5,-30.7,-75.0和-62.7 min [4]。 ②治疗24周疗效。按2,4 和8 mg剂量组顺序列举:68处关节压痛点改善率均值分别为50%,74%和76%;与各组基线比较,改善率变化均值为-10.0%,-10.5%和-12.2%;66处关节肿胀改善率均值为59%,75%和76%;与各组基线比较,改善率变化均值为-10.0%,-10.5%和 -12.2%;疼痛评分(0~100)为-14.7,-27.3和-26.9;PtGA (0~100)为-16.9,-30.2和-30.0;PhGA (0~100)为-27.8,-35.5和-37.8;HAQ-DI评分为-0.18,-0.32和-0.44;PhGA (0~100)为-27.8,-35.5和-37.8;HAQ-DI(0~3)评分为-0.18,-0.32和-0.44;患者达到HAQ-DI≥0.22的比例(0~3)为54,67和66;hsCRP+SD与基线比较为-1.0,-1.6和-4.1 mg·L-1;ESR为-6.0,-12.0和-11.0 mm·h-1;晨僵持续时间均值为15.0,10.0和15.0 min;与基线比较,改善率变化均值为38.0%,-83.7%和-68.1% [4]。 ③疗效评估:按美国ACR的标准,经12周治疗,4 mg与8 mg合并统计,与安慰药组比较,达到ACR20标准分别为76%和41%,P<0.01;在第4周,4 和 8 mg剂量组达到ACR50和ACR70应答率患者多于安慰药组,并保持至第12周;2,4和8 mg剂量组ACR20、ACR50和ACR70患者在24周治疗过程继续保持改善。4和8 mg剂量组在第12周,达到DAS28 评分≤3.2或<2.6 的患者数高于安慰药组,达到SDAI的患者比例在24周治疗期间继续保持或增加。作为症状缓解的CDAI (≤2.8) 或 SDAI (≤3.3)量表,4和8 mg剂量组患者数在第12周明显高于安慰药组,并在24周治疗过程仍然保持或有所增加。用欧洲EULAR28量表评估,2,4和8 mg剂量组与安慰药组比较,均处于良好或(和)中等,第24周观察仍然得到类似结果。原列为ACR20、ACR50和ACR70及DAS28评分≤3.2 或 <2.6应答率的患者,评价结果不变[4]。 3.6.2 试验二 临床编号NCT01469013是一项跨国、多中心、随机、安慰药对照,探索巴瑞替尼4种剂量治疗RA疗效的Ⅱb期临床试验。招募199例日本患者,经筛查,145例进入临床试验研究,按2:1:1:1:1分为安慰药组(n=49)、1 mg 剂量组(n=24)、2 mg 剂量组(n=24)、4 mg 剂量组(n=24)和8 mg 剂量组(n=24)。每天1次,为期12周。达到ACR20改善率,按剂量组顺序列举:分别为30.6%(15),66.7%(16),83.3%(20),66.7%(16)和88%(21);ACR50改善率为6.1%(3),33.3%(8),45.8%(11),58.3%(14)和54.2%(13);ACR70改善率为0,8.3%(2),29.2%(7),29.2%(7)和20.8%(5)。达到CRP计算RA患者28个关节活动(DAS28-hsCRP)指数≤3.2为33.1%,57.9%,63.2%,66.2%和78.2%;DAS28-hsCRP<2.6为21.0 %,33.1%,33.1%,42.1%和76.7%;达到ESR计算RA患者28个关节活动(DAS28-ESP)指数≤3.2为10.1%,30.2%,38.1%,47.5%和33.1%;DAS28-ESP<2.6为4.1%,12.9%,17.3%,8.6%和17.3%; SDAI评分≤11.0为4.3%,60.2%,57.9%,57.1%和65.4%;SDAI评分<3.3为0.8%,0.5%,28.6%,16.5%和12.0%; HAQ-DI评分分别为28.7%,57.4%,58.1%,77.5%和70.5%,最小临床意义变化值(minimal clinically important difference,MCID)=-0.22; 欧洲抗风湿病联盟对28个关节三级评分量表(EULAR28-3)按各剂量组良好、中等、无应答依次列举:安慰药组分别为18.8%,29.7%和51.6%;1 mg剂量组为43.8%,39.1%和17.2%;2 mg剂量组为57.8%,28.1%和14.1%;4 mg剂量组为65.6%,26.6%和7.8%;8 mg剂量组为75.0%,17.2%和7.8%。经12周治疗。ACR20的4个剂量明显高于安慰药组,差异有统计学意义(P<0.01),小剂量起效时间不如大剂量组迅速;从治疗的第2周起,对疾病活动性,缓解率和身体功能评分已显示巴瑞替尼的疗效,第8周达到最大值。ACR50,ACR704个治疗组与安慰药组比较,差异有统计学意义(P<0.01或P<0.05);DAS28-hsCRP、DAS28-ESP、SDAI评分、HAQ-DI评分及HAQ-DI评分用药组的疗效均高于安慰药组[5,6]。 3.7 临床扩展试验确认疗效 为确认口服巴瑞替尼2 mg或4 mg,qd,长期疗效,开展2项关键性的随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验[7,8]。 3.7.1 试验三 NCT01721057是对常规抗风湿性药(cDMARDs)治疗无应答或不能耐受不良反应的中度至严重RA患者,进行为期24周巴瑞替尼治疗的Ⅲ期临床试验,招募患者1241例,经筛查,入选684例,随机分为安慰药组(n=228),接受安慰药和cDMARDs,2 mg剂量组(n=229),接受巴瑞替尼和cDMARDs和4 mg剂量组(n=227),接受巴瑞替尼和cDMARDs,qd。FDA未批准4 mg剂量,数据有部分省略。 ①ACR改善率,治疗12周,ACR20改善率,安慰药为39%,2 mg剂量组为66%,两组差距为27%,95%CI=(18,35)%; 24周后,ACR20分别为42%和61%,差距为19%,95%CI=(10,28)%;治疗12周,ACR50为13%和34%,差距为21%,95%CI=(13,28)%;24周后,ACR50为21%和41%,差距为20%,95%CI=(12,28)%;治疗12周,ACR70为3%和18%,差距为15%,95%CI=(9,20)%;24周后,ACR70为8%和25%,差距为17%,95%CI=(11,24)%。 ②DAS28-CRP<2.6:治疗12周,安慰药组均值为9,2 mg剂量组为26,按最小二乘法(least squares method,LSM)计算,95%CI= (10,24)%; 24周分别为11和31,差值为20,95%CI= (13,27)%。 ③疼痛及肿胀指数。关节压痛肿胀量表(0~68):两组基线均值与SD分别为(24±15)和(24±14),治疗12周为(15±14)和(11±13);关节肿胀指数量表(0~68):基线均值与SD分别为(13±7)和(14±9),治疗12周为(8±8)和(5±6);疼痛基线均值与SD分别为(57±23)和(60±21),治疗12周为(43±24)和(34±25)。 ④对疾病活动总体评估。患者评估基线均值与SD为(60±21)和(62±20),治疗12周为(41±24)和(33±22); 医生评估基线均值与SD为(62±17)和(64±17),治疗12周为(41±24)和(33±22)。 ⑤功能障碍指数。HAQ-DI基线均值与SD为(1.50±0.60)和(1.51±0.62),治疗12周为(1.17±0.62)和(0.96±0.69);hsCRP基线均值与SD为(17.7±20.4)和(18.2±21.5)mg·L-1,治疗12周为(17.2±19.3)和(8.6±14.6)mg·L-1 [7,8]。 3.7.2 临床试验四 代号TNFi-IR,临床编号NCT01721044,招募患者959例,曾接受≥1种肿瘤坏死因子抑制药治疗,联用或不联用其他生物DMARDs治疗24周,无应答或不能耐受不良反应的中度至严重RA患者,进行为期24周巴瑞替尼治疗Ⅲ期临床试验,纳入527例患者,随机分为安慰药组(n=176)、巴瑞替尼2 mg剂量组(n=174)和4 mg剂量组(n=177),qd。因美国FDA未批准4 mg临床使用,数据有部分省略。 ①ACR改善率,治疗12周,ACR20改善率,安慰药为27%,2 mg剂量组为49%,两组差距为22%,95%CI=(12,32)%; 24周后,ACR20分别为27%和45%,差距为18%,95%CI=(8,27)%;治疗12周,ACR50为8%和20%,差距为12%,95%CI=(5,19)%;24周后,ACR50为13%和23%,差距为10%,95%CI=(2,18)%;治疗12周,ACR70为2%和13%,差距为11%,95%CI=(5,16) %;24周后,ACR70为3%和13%,差距为10%,95%CI=(4,16)%。 ②DAS28-CRP<2.6:治疗12周,安慰药组均值为4,2 mg剂量组为11,差距为7,95%CI=(2,12);24周为6和11,差距为5,95%CI=(-1,11)。 ③疼痛及肿胀指数,关节压痛肿胀量表(0~68):治疗12周基线值与SD分别为(28±16)和(31±16),24周为(20±16)和(19±18);关节肿胀指数量表(0~68):基线均值与SD为(7±11)和(19±12),治疗12周为(12±10)和(19±18);疼痛基线均值与SD为(65±19)和(62±22),24周为(43±24)和(34±25)。 ④对疾病活动总体评估:患者评估基线均值与SD为(60±19)和(67±19),治疗12周为(56±25)和(46±26); 医生评估基线均值与SD为(67±19)和(67±17),治疗12周为(33±22)和(36±24)。 ⑤功能障碍指数:HAQ-DI基线均值与SD为(1.78±0.57)和(1.71±0.55),治疗12周为(1.59±0.68)和(1.31±0.72);hsCRP基线值均值与SD为(20.6±25.3)和(19.9±22.5) mg·L-1,治疗12周为(19.9±23.0)和(13.5±20.1) mg·L-1 [9]。 4 不良反应 研发公司发表4份临床研究报告,累计纳入RA患者1181例,鉴于美国FDA仅批准2 mg 剂量为适用于临床治疗剂量,在剂量探索试验列举所筛查的4种剂量所检测的不良反应;而2项扩展试验,将4 mg剂量的不良反应省略[3,4,5,6,7,8,9]。 4.1 临床试验一 4.1.1 不良反应概况 ①治疗0~12周:安慰药组(n=98),1 mg剂量组(n=49),2 mg剂量组(n=52),4 mg剂量组(n=52)和8 mg剂量组(n=50),按顺序发生在治疗期间出现的不良事件:分别为45.9%,40.8%,46.2%,42.3%和52.0%;严重不良事件(SAE)为3.1%,0%,5.8%,0%和6.0%;严重感染为0%,0%,3.8%,0%和0%;因不良反应中断治疗为5.1%,2.0%,1.9%,1.9%和2.0%。②治疗0~24周:2 mg剂量组(n=52)、4 mg剂量组(n=52)和8 mg剂量组(n=50),按顺序发生在治疗期间出现的不良事件(TEAE):分别为59.6%,61.5%和72.0%;严重不良事件(SAE)为5.8%,0%和8.0%;严重感染为3.8%,0%和2.0%;因不良反应而中断治疗为1.9%,3.8%和2.0%[4]。
4.1.2 实验室检测异常 ①治疗0~12周:安慰药组(n=98),1 mg剂量组(n=49),2 mg剂量组(n=52)、4 mg剂量组(n=52)和8 mg剂量组(n=50),按顺序列举实验室检测异常,中性粒细胞减少,1级:1.5×109·L-1~ 4.2 临床试验二 纳入日本RA患者145例,口服安慰药和巴瑞替尼,每天服药一次,治疗12周,其中,安慰药组(n=49)、1 mg 剂量组(n=24)、2 mg 剂量组(n=24)、4 mg剂量组(n=24)和8 mg剂量组(n=24)。发生不良事件依次顺序列举:总发生分别为 26例(26/49)、11例(11/24),12例(12/24),13例(13/24)和18例(18/24);严重不良事件(SAE)为1例(1/49)、0例,1例(1/24)、0例和1例(1/24);因不良事件中断治疗为2例(2/49)、1例(1/24)、0例,0例和0例;≥2.0%常见不良反应为感染性疾病为22.4% (11/49)、25.0% (6/24)、16.7%(4/24)、29.2 %(7/24)和2.8%(5/24);鼻咽炎为12.2%(6/49)、8.3%(2/24)、8.3%(2/24)、8.3%(2/24)和8.3%(2/24);血肌酸磷酸激酶增加为4.1%(2/49)、0 %、0 %、8.3%(2/24)和12.5%(3/24);肝功能异常为0%、4.2%(1/24)、0%、8.3%(2/24)和8.3%(2/24);高胆固醇血症为0%、0%、0%、4.2%(1/24)和12.5%(3/24);咽炎为2.0%(1/49)、4.2%(1/24)、4.2%(1/24)、0%和8.3%(2/24);高脂血症为2.0% (1/49)、4.2% (1/24)、4.2% (1/24)、0%和4.2%(1/24);淋巴细胞减少为2.0%(1/49)、0%、4.2%(1/24)、4.2%(1/24)和4.2%(1/24) [5,6]。 4.3 临床试验三 纳入RA患者684例,安慰药组(n=228)和2 mg 剂量组(n=229),qd,治疗0~12周及0~24周,依剂量和治疗时间顺次列举,患者每年接触药物数目:安慰药和2 mg剂量组治疗0~12周及0~24周分别为50.4%和52.3%,89.8 %和97.7%;无不良反应安全事件为3.5%和1.7%,4.8%和2.6%;开始治疗任何不良事件为58.3%和53.3 %,70.6%和67.2%;因不良事件中断治疗为3.5%和3.1%,4.4%和4.4%;感染为23.2%和19.7%,34.6%和30.6%;带状疱疹为0%和1.3%,0%和1.8%;严重感染为1.3%和0.4%,1.8%和0.9%;猝死性心血管死亡综合征(MACE)为0.6%和0 %,0.6% [7,8]。 4.4 临床试验四 RA患者527例分为安慰药组(n=176)和2 mg 剂量组(n=174)。治疗0~12周及0~24周,依剂量和治疗时间顺次列举,患者每年接触药物数量:安慰药组和2 mg剂量组治疗0~12周及0~24周分别为38.4%和38.6%,65.8%和69.9%;严重不良事件为4.0%和1.7%,7.4%和4.0%;开始治疗任何不良事件为54.5%和61.5%,64.4%和70.8%;因不良反应放弃治疗为2.2%、4.0%,4.0%和4.0%;感染为20.1%和34.7%,31.3%和43.7%;带状疱疹为0.5%和1.1%,1.1%和1.1%;严重感染为1.7%和1.7%,2.8%和2.3%[9]。 5 适应证 巴瑞替尼适用于治疗成人中度至严重活动性RA,经一种或多种肿瘤坏死因子(TNF)拮抗药治疗应答率不充分的患者;严禁与其他JAK抑制药联合用药;不推荐与改善疾病的DMARDs,或有潜在免疫抑制作用的药物,如硫唑嘌呤和环孢素联合用药[3]。 6 剂量与服法 6.1 剂型与规格 速释薄膜包衣片,只有一种规格,每片含巴瑞替尼2 mg[3]。 6.2 推荐剂量与用法 6.2.1 一般RA患者 巴瑞替尼2 mg,每天一次,是否进食时服药均可;可单独服药或与MTX及其他DMARDs联合用药[3]。 6.2.2 生化指标异常患者 初始治疗不宜推荐绝对淋巴细胞计数(ALC)<0.5×109·L-1,绝对中性粒细胞计数(ANC)<1.0×109·L-1和血红蛋白<80 g·L-1的患者用药[3]。 6.2.3 患感染症的患者 避免给严重活动性感染,包括局部感染的患者服药,服药前应检测患者是否感染潜伏性结核病(TB),若TB阳性,在服巴瑞替尼之前,先治疗TB[3]。 6.3 严重感染和细胞减少症调整剂量 若患者发生严重感染应保持治疗直至感染达到控制。ALC≥0.5×109·L-1,保持治疗;ALC<0.5×109·L-1,中断服药,直至ALC恢复≥0.5×109·L-1; ANC≥1.0×109·L-1,保持治疗;ANC<1.0×109·L-1,中断服药,直至ANC恢复至≥1.0×109·L-1;贫血,血红蛋白≥80 g·L-1,保持治疗,血红蛋白<80 g·L-1,中断服药,直至血红蛋白≥80 g·L-1[3]。 6.4 肾和肝损伤患者调整剂量 不推荐eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1肾损伤患者和严重肝损伤患者巴服瑞替尼[3]。 6.5 药物相互作用调整剂量 不推荐患者巴瑞替尼与OAT3抑制药,如丙磺舒同服[3]。
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